Boala von Willebrand

Ce este boală von Willebrand ?


Boala von Willebrand reprezintă cea mai frecventă coagulopatie congenitală transmisă autozomal dominant, ce se caracterizează prin apariţia unor sângerări recurente. Acestea se datorează existenţei unor deficienţe calitative sau cantitative ale factorului von Willebrand (FvW), o glicoproteină cu rol important în faza precoce a hemostazei, dar şi în procesul de coagulare.

Factorul von Willebrand sintetizat de endoteliu (tunica internă sau intimă vaselor sangvine), de megacariocite, dar şi de ţesutul conjunctiv sub endotelial, deţine funcţia de mediator dintre receptorii specifici de pe suprafaţa plachetară şi componentele matricei extracelulare; el este indispensabil pentru procesul de adeziune trombocitară, având totodată rolul de “carrier” şi de stabilizator pentru factorul pro coagulant VIII.

Severitatea sângerărilor variază de la forme clinice inaparente la forme de mare severitate, de la o familie la alta, în cadrul aceleiaşi familii şi chiar la acelaşi bolnav. Alături de formele congenitale, sunt descrise rare cazuri dobândite, denumite sindrom dobândit von Willebrand.

Care sunt factorii determinanti ai bolii?

Boala von Willebrand este de obicei transmisa ereditar (din generatie in generatie). Este cea mai frecventa coagulopatie prezenta la nastere, insa majoritatea cazurilor sunt usoare sau moderate. Se pare ca 1% din populatie mosteneste aceasta boala. Daca unul din parinti are boala, sansa ca acesta sa o transmita copilului sau este de 50%.

Diagnosticul Hemofiliei şi al bolii Von Willebrand

Hemofilia se suspicionează în faţa unui pacient de sex masculin, cu sau fără antecedente familiale semnificative, care prezintă:
Sângerare exteriorizată, fără tendinţă spontană de oprire sau
Hemoragie profundă, provocată, extensivă, cu tendinţa de oprire tardivă, doar în condiţiile creşterii tensiunii locale şi a compresiunii vasculare
Diagnosticul cert se poate pune numai pe baza datelor de laborator:
Timpul de sângerare, timpul Quick, timpul de trombina, numărul şi funcţia trombocitară sunt normale
Timpul de coagulare în eprubetă, timpul Howell şi testul de toleranţă la heparina sunt prelungiţi atunci când concentraţia de factor este < 5%
Timpul de consum de protrombină scurtat, TPT şi TPTA prelungit sugerează defectul tromboplastino genezei endogene, deci o hemofilie
Hemofilia este o afecţiune rară, frecvenţa ei în populaţie se situează în jur de 100/1 milion de locuitori, hemofilia A fiind de aproximativ 5-6 ori mai frecventă decât hemofilia B.
Corecţia timpului Howell, a TPTA sau a timpului de consum de protrombină cu plasmă proaspătă şi plasmă adsorbită confirmă diagnosticul de hemofilie A.

Dovedirea deficienţei de FIX, caracteristică pentru hemofilia B, se face cu testul de tromboplastino geneza ce prezintă alterarea ţestului global şi seric sau cu corecţia consumului de protrombină cu reactiv plasmatic şi ser învechit, fără corecţie cu plasmă adsorbită

Diagnosticul nu e complet dacă nu se realizează dozarea concentraţiei de F VIII sau IX, ce confirmă diagnosticul, permiţând totodată şi stabilirea formei de gravitate a hemofiliei.
Metodele coagulometrice de diagnostic sunt completate la ora actuală cu metode cromogenice, cu meritul evaluării fotometrice mai exacte a rezultatelor.
În situaţia unei concentraţii scăzute de F VIII, precum şi în toate cazurile în care se presupune diagnosticul de boala von Willebrand este oportună explorarea factorului von Willebrand. în acest sens sunt necesare:

Testarea co factorului ristocetin ± agregarea indusă de ristocetin
Cuantificarea antigenului vW şi precizarea multimerilor de FvW
Testul de legare al colagenului. Alterarea lor, ca şi prelungirea timpului de sângerare susţin diagnosticul de boala von Willebrand.

O problemă de diagnostic pozitiv importantă este şi detectarea purtătoarelor de hemofilie, ea fiind asimptomatică în majoritatea cazurilor, dar având riscul de a transmite boala feţilor de sex masculin. Diagnosticul statusului de purtătoare este important şi pentru evaluarea riscului hemoragic în situaţii de traumatisme majore, intervenţii chirurgicale, naştere, chiar la femeia respectivă.
Determinările coagulometrice a FVIIIc permit diagnosticul de “carrier” sau purtătoare a tarei cu o acurateţe de 35-75%, deşi concentraţia de FVIII sau IX se poate modifica sub influenţa unor factori de tipul: stress, sarcină, anticoncepţionale etc. Pe de altă parte o concentraţie normală de FVIIIc nu exclude diagnosticul de purtătoare. Determinarea FvW concomitent şi aprecierea raportului VIIIc/FvW scăzut pledează pentru diagnosticul pozitiv.

Care sunt simptomele bolii von Willebrand?


Expresia clinică este variată şi asociază sângerări diverse: de la cutaneo-mucoase (echimoze, hematoame, epistaxis, gingivoragie, sângerare post extranaţională dentară, hemoragie digestivă, menometroragie, excepţional peteşii) până la hemoragii profunde tisulare.

Manifestările hemoragice depind de tipul şi de severitatea bolii. Mulţi pacienţi cu tipurile 1 şi 2 de boală pot avea un istoric hemoragic negativ, în timp ce tipul 3 are riscul hemoragic major şi periclitant pentru viaţă. în această formă, pe lângă sângerările mucoase considerabile, sunt de luat în considerare hemartrozele şi hematoamele masive, inclusiv cele viscerale.

În majoritatea cazurilor expresia clinică este uşoară sau medie, notându-se totuşi existenţa unor forme severe sau asimptomatice. Intensitatea manifestărilor se atenuează cu vârsta, în mod cu totul particular, în cursul sarcinii şi al tratamentului cu estrogeni (concentraţia de FVIIIc creşte semnificativ). Nivelul factorului von Willebrand în plasmă este variabil, acesta depinzând de o serie de factori şi chiar de grupă sangvină. Astfel: indivizii cu grupa 0 au un nivel mai scăzut de factor von Willebrand comparativ cu cei care au alte grupe, iar cei cu grupa AB au un nivel bazal mai crescut;

Cum este recunoscută boala von Willebrand?


Boala von Willebrand este relativ dificil de diagnosticat. Pacienţii suspectaţi cu un deficit de coagulare ar trebui să se adreseze unui hematolog specializat în tulburări de coagulare. Acesta va efectua o anamneză completă, centrată pe antecedentele personale de hemoragie, dar şi pe cele familiale. Pentru completarea informaţiilor se efectuează teste de coagulare specifice într-un centru de hemostazeologie de referinţă, acestea implicând:

Factorul von Willebrand estimat prin testul Elisa, prin testul radio imunologic sau prin electro imuno difuziune Laurell; este cel mai fidel pentru diagnostic; raportul FVIIIc/FvW este de 0.74-2.2, iar concentraţia de FvW este redusă; de remarcat însă ca pacienţii cu tipul 2 de boala pot deţine valori normale de FvW;
Dozarea antigenului von Willebrand arată valori scăzute;
Testul la ristocetina verifică activitatea factorului care în această boală este scăzută;
Determinarea structurii exacte a multimerilor din alcătuirea factorului von Willebrand; în funcţie de rezultatele primite se poate apoi preciza diagnosticul complet (precizând şi subtipul) al bolii von Willebrand.;
Evaluarea FVIIIc prin TPT şi TPTA este în măsură să detecteze doar formele clinice cu concentraţie de FVIIIc mai mare de 30 U/dl, riscând ignorarea numeroaselor forme cu concentraţii mai mări sau chiar normale.


Clasificarea bolii von Willebrand


Există mai multe tipuri de boli von Willebrand ereditare, în funcţie de tipul particular al deficitului: tipul 1, 2, 3 şi tipul trombocitar. Însă, pe lângă patologia moştenită, există şi patologii dobândite.

Tipul 1:

este un defect cantitativ, responsabil de 70-80% din cazurile de boala von Willebrand, de obicei foarte uşor, în care pacienţii pot avea o viaţă normală. Există riscul de sângerări prelungite doar după intervenţii chirurgicale (inclusiv extracţii dentare) sau după traumatisme. De asemenea, pacientele pot descrie menstruaţii abundente (menoragii). Mulţi dintre pacienţi nu au nevoie de un tratament specific şi există cazuri în care nici nu sunt conştienţi de faptul că au o coagulopatie (manifestările fiind corelate cu amploarea deficitului de factor von Willebrand).

Tipul 2:

este mai degrabă cauzat de un defect calitativ: nivelul factorului este relativ normal, însă din punct de vedere structural prezintă anumite anomalii, ce nu îi permite să funcţioneze corect. Tipul 2 are la rândul său mai multe subtipuri: 2A, 2B, 2M, 2N.
Tipul 3: reprezintă cea mai gravă formă de boală von Willebrand şi asociază pe lângă un deficit major de factor von Willebrand şi un deficit de F VIII. Forma aceasta este rară, dar pacienţii suferă hemoragii importante: hemartroze, sângerări post chirurgicale şi sunt în pericol de dezvoltare a unor anemii severe.
Tipul plachetar: este cauzat de o mutaţie a receptorilor trombocitari pentru factor von Willebrand.
Boala von Willebrand dobândită se caracterizează prin apariţia de autoanticorpi (aceştia sunt anticorpi produşi de sistemul imun al pacientului şi sunt direcţionaţi împotriva unor structuri self –proprii- ale organismului). în aceste cazuri de boală, factorul von Willebrand se secretă normal, din punct de vedere calitativ şi cantitativ, însă este foarte rapid eliminat din circulaţie. Astfel de probleme apar în cazul pacienţilor cu stenoză de valvă aortică, dar şi în tumorile Wilms, hipotiroidism sau displazii mezenchimale.

Care este conduita terapeutică în boală von Willebrand?
Tratamentul specific se face cu:

Desmopresina, analog sintetic de vasopresină, ce determină creşteri ale nivelului plasmatic de FVIII şi FvW, reprezintă tratamentul de elecţie în cazul pacienţilor cu boala uşoară. Se recomandă pentru prevenirea sângerărilor din cursul extracţiilor dentare şi din micile intervenţii chirurgicale. Desmopresina se poate administra intravenos, intranazal sau subcutanat. Cel mai rapid efect se instalează în cazul administrării intravenoase (factorul von Willebrand atinge un maxim al concentraţiei plasmatice în 45-90 de minute).

Tratamentul cu preparate cu conţinut de FVIII + FvW este opţiunea terapeutică pentru pacienţii care nu reacţionează la desmopresina şi la bolnavii cu boala von Willebrand care sângerează.

 Concentratul de Factor VIII – poate fi util în formele cu deficit mare de FVIII.

            Tratamentul local este necesar pentru îngrijirea corespunzătoare a mucoaselor nazală şi orală (în cazul epistaxisurilor şi gingivoragiilor). Opţiunile includ acidul tranexamic (Cyclocapron), acidul aminocaproic (Amicar). Ele se aplică direct pe mucoasa sângerândă şi favorizează menţinerea cheagului constituit. Este foarte util în special în cazul extracţiilor dentare.

            Anticoncepţionalele orale sunt indicate pacientelor cu menoragii (ele sunt de fapt combinaţii estro-progesteronice care pot scădea semnificativ fluxul menstrual).

Pe lângă tratamentul medical în sine se recomandă:

Evitarea administrării de medicamente antiagregante, antiplachetare, cum ar fi aspirină, dipiridamolul, ticlopidina, deoarece acestea favorizează sângerarea;
Evitarea unor medicamente over the counter (OTC) ce pot determina apariţia unor hemoragii intestinale, cum ar fi: ibuprofenul, antihistaminicele;
Evitarea medicamentelor cu acţiune pe sistemul cardiovascular, cum ar fi: propranolol, furosemid ul, blocantele ale canalelor de calciu, chinidina (antiaritmic).
De asemenea, pacienţii diagnosticaţi cu boala von Willebrand trebuie să evite şi antidepresivele tri ciclice, cafeina, fenotiazinele, heparină, penicilina în doze mari, alcoolul.

Cei cu boala von Willebrand trebuie să informeze toţi medicii cu care vor intra în contact despre boala lor, deoarece această patologie necesită un tratament specific înaintea efectuării unor investigaţii şi tehnici invazive sau chirurgicale. O soluţie practică poate fi purtarea unei brăţări cu însemnul bolii, care să atragă atenţia medicului cu privire la afecţiunea pacientului.